足球比分直播

胡椒对葛根、厚朴有效成分的药动学影响分析.pdf

返回
胡椒对葛根、厚朴有效成分的药动学影响分析.pdf_第1页
第1页 / 共63页
胡椒对葛根、厚朴有效成分的药动学影响分析.pdf_第2页
第2页 / 共63页
胡椒对葛根、厚朴有效成分的药动学影响分析.pdf_第3页
第3页 / 共63页
胡椒对葛根、厚朴有效成分的药动学影响分析.pdf_第4页
第4页 / 共63页
胡椒对葛根、厚朴有效成分的药动学影响分析.pdf_第5页
第5页 / 共63页
点击查看更多>>
资源描述:
The effect of pepper on the pharmacokinetics of puerarin andmagnolol in ratsSpecialityChinese Materia MedicaAuthorLiang YongZhuoTutorLin JiABSTRACTobjectiveWhite pepperPiper nigrum L.,known as”the king ofspices”,is important in our dailydiet.Piperine1-piperoyl piperidineis an active ingredient in pepper,which had beenreported to promote the bioavailability of many drugs.Puerarin is a major active isofiavone isolated from the roots ofPueraria lobataWilld.锄wf.Magnolol is one of the maj or activity compound of Magnolia officinalis.Theseefficacy were therapeutically decreased due to poor water-solubility and low oralbioavailability.Co-administration of plant foods with drugs is frequent,and their clinicallyrelevant interactions al e increasingly attracting researchers for the sake of public health.Itwas hypothesized that concurrent intake of puerarin/magnolol and pepper might alter thepharmacokinetic parameters/n vivo.This article Was to.study these drug interaction andprovide theory basis for reasonable combination.s1.Used HPLC to establish s for determination the concentration of drug inbiological sampleA Shimadzu HPLC system consisting of pump and UV detector Was used for allanalyses.The chromatographic resolution of puerarin was carried out on a DiamonsilClscolumn with the isocratic mobile phaseO.2%acetic acid in water and methanol6337,V/Vat a wavelength of 249 nln.The chromatographic resolution of magnolol and piperine wascarried out on a Diamonsil.C xs column with the isocratic mobile phase0.1%acetic acid inwater and methanol2278,V~at two wavelength of 294 and 340 nin.2.Effect of piperine and pepper on pharmacokinetics of puerarin orally andintravenouslyTo explore the effect of oral piperine and pepper on the oral pharmacokinetics ofpuerarin,the rats were randomly divided into five groups as follows1control group;2low dose of piperine group;3high dose of piperine group;4low dose of white peppergroup.5high dose of white pepper group.Right after oral pretreatment,puerarin Wasadministered intragastrically to rats.To study the effect of oral piperine and pepper on theintravenous pharmacokinetics of puerarin,the rats were also randomly divided into fivegroups.The pretreatrnent groups were identical to those described above.Thirty minutes afteroral pretreatment,puerarin was administered intravenously to rats.Determination ofpuerarinin plasma samples using the established HPLC .The pharmacokinetic analysis waspered by The Drug and Statistics software.Comparisons of the pharmacokineticparameters were analyzed by the two-tailed unpaired Student’S t-test.3.Pharmacokinetics interaction of piperine and magnolol after orally simultaneouslyThe combined group was given magnolol right after oral pretreatment wim piperine.The control group was given the corresponding drug by intragastrically.Simultaneousdetermination of magnolol and piperine in plasma samples using the established HPLC.The pharmacokinetic analysis Was pered by the Drug and Statistics software.Comparisons of the pharmacokinetic parameters were analyzed by the two-tailed unpairedStudent’S t-testResults1.Used HPLC to establish a for determination the concentration of drug inbiological sampleA has been established for determination the concentration of drug in biologicalsample,The average relative、calibration curves data、intraand interday precision andaccuracy l mean extraction recoveries t stable were measured with QC samples at threeconcentration levels.The result ale meet the demand for analysis.Therefore,the proposed Was applicable to pharmacokinetic studies.2.Effect of pipel ine and pepper on pharmacokinetics of puerarin orally andintravenouslyUpon concomitant administration with puerarin and piperine,the Crnaand AUC ofpuerarin was significantly increased,as compared with control group.Tmax of puerarin wasdecreased gradually with the increase of piperine dose.In contrast.the Cmax and AUC ofpuerarin CO-administrated with white pepper were declined respectively,as compared tocontrol group.Compared with the oral pharmacokinetics of puerarin,the intravenousVpharmacokinetics of puerarin was not significantly P0.05affected by pretreatment withpiperine.However,the combined use of white pepper埘tll puerarin increased the AUC ofpuerarin,as compared to the control group.The tlt2 of puerarin was increased and CL wasreduced in the presence of white pepper.Overall,these results indicated that the pharmacokinetic profiles of puerarin werechanged differently when COadministered、,ith piperine and pepper.3.Pharmacokinetics interaction of piperine and magnolol after orally simultaneouslyAfter concomitant administration with magnolol and piperine,the Cmax and AUC ofmagnolol was significantly decreased,as compared晰m control group.However,thecombined use of magnolol、析tIl pipefine did not alter the pharmacokinetics of piperine.ascompared to the control group.Although Cma【of piperine Was decreased by the high dose ofmagnolol,the difference in AUC,Va and tl/2 between groups did not reach statisticalsignificance.ConelusionThe present study suggeas that effects of white pepper and piperine onpharmacokinetics of puerarin in rats were significantly different.These findings indicate thatthe major active component might not reflect the role of the whole natural product in thepharmacokinetics of dietdrug interactions。Pipefine has obvious inhibitory effect on theabsorption of magnolol after concomitant administration.The pharmacokinetics of piperinedid not affected by magnolol after oral administration.Therefore,combined use of piperineor piperinecontaining diet with puerarin and magnolol should require careful monitoring forthe potential interactions.KeywordsPiperine;Puerarin;Magnolol;Pharmacokinetics;Interactions.V目 录广州中医药大学学位论文原创性声明..摘 要.IABSTRACTIII目 录VI引 言.1第一章文献研究..3第一节药物相互作用的研究进展3一、药物相互作用的概念与现状3二、食物一药物相互作用的例子.3三、药动学相互作用的机制研究4第二节胡椒及胡椒碱的研究进展6一、胡椒的研究概况.6二、胡椒碱的药理研究概况.8三、胡椒碱的体内药物分析方法8四、胡椒碱药动学方面影响以及可能机制.9第三节葛根素的研究进展..10一、葛根素的药理作用.10二、 葛根素体内药物分析方法l l三、葛根素的药动学研究..11四、葛根素的体内吸收机制研究..12第四节厚朴酚的研究进展..13一、厚朴酚的药理作用.13二、厚朴酚体内药物分析方法及药动学研究.14三、厚朴酚在体内吸收机制研究..15第二章 胡椒和胡椒碱对葛根素的药动学影响研究17第一节生物样品中葛根素的HPLC分析方法的建立..17一、实验材料17二、实验方法与结果18三、小结与讨论.22第二节胡椒和胡椒碱对葛根素的药代动力学影响24一、实验材料24二、实验方法24三、实验结果26四、小结与讨论.31第三章胡椒碱与厚朴酚联合给药后相互药动学影响研究.34第一节生物样品中厚朴酚、胡椒碱同时测定的HPLC分析方法的建立.34一、实验材料34V二、实验方法与结果35三、小结与讨论.39第二节胡椒碱与厚朴酚联合给药后相互药动学影响研究40一、实验材料40二、实验方法40三、实验结果42四、小结与讨论.45结 语46附录..59研究生在学期间发表论文情况60致 谢61V胡椒对葛根、厚朴有效成分的药动学影响研究引 言随着医学科学的不断发展和日常生活中饮食品种的增加,食物与药物、药物与药物间相互作用逐渐受到人们的重视。患者在联合用药及日常进食摄取的营养成分,均可能对药物在体内的作用产生不同程度影响。药物间相互作用可分为药动学和药效学两方面,其中药动学方面是其最主要的影响作用【l】。胡椒作为世界著名的“香料之王”,其浓郁气味能去腥解油腻及增进食欲,现广泛用于日常的烹调饮食中【2】。同时在国内也以其较高的药用价值而被用作治疗药物,研究表明作为温里药的胡椒在与活血药物当归、赤芍分别配伍同用时,能明显促进其相应活性成分芍药苷【3】、阿魏酸【4】在体内的吸收程度。胡椒碱是胡椒科植物中的主要活性成分【51,其具有增强药物生物利用度的作用越来越受到关注。研究表明胡椒碱能明显提高生物利用度较差的药物茶碱【61、苯妥英钠【71、白藜芦醇【8】等在体内的血药浓度,其中最为明显的是胡椒碱能使姜黄素在人体内生物利用度提高了20多倍【9】9。另外也有研究表明胡椒碱能降低某些药物如双氯芬酸钠【101、利福平【ll】、及异烟肼【12】的生物利用度。表明胡椒碱对药动学的差异影响可能与药物不同性质结构有关。葛根素是从药食兼用植物葛根提取出来的黄酮类活性化合物,自身的结构性质导致溶解性较差,其口服的绝对生物利用度仅有4%左右,静脉注射后药物会被迅速排出体外【13】,极大地制约了药物在临床的应用。通过研究葛根素体内吸收机制,已证实其是P.糖蛋I刍114】以及细胞色素P450的底物【15】。位于肠上皮细胞的P.糖蛋白将葛根素重新泵回肠腔使药物吸收量减少造成生物利用度降低【141。当细胞色素P450抑制剂与葛根素合用时,会使体内细胞色素酶的活性降低,减慢葛根素的代谢速度从而增加血药浓度【16】。厚朴酚是从中药厚朴中分离提纯的一种有效成分。厚朴酚作为一种联苯酚类化合物,具有脂溶性强但水溶性差的特性,导致药物生物利用度低下。厚朴作为传统药物在临床上常与其他中药配伍使用,研究显示配伍合用后可能会影响厚朴中活性成分的药动学、药理学特征。厚朴咳喘方中蛇床子能增强厚朴酚的药理作用17】;大承气汤中大黄和枳实的配伍合用能增加厚朴有效成分厚朴酚的血药浓度,对厚朴具有显著的协同增效作用【18】。基于胡椒碱可能通过抑制胃肠道中药物转运蛋白P一糖蛋白、细胞色素CYP酶等活性,从而起提高药物血药浓度的作用。而葛根素、厚朴酚均是生物利用度较差药物,且也是体内P一糖蛋白及细胞色素P450的底物。考虑到胡椒作为常用的食品添加剂及温中药物,是典型的药食同源物品;而传统中药葛根、厚朴也被列入中国保健食品目录中,这三种药食物品在日常生活中联合服用的机会较大。广州中医药大学2015届硕士学位论文因此本实验拟考察胡椒是否能改变葛根素、厚朴酚在体内的药代动力学,从而造成了食物一食物、食物一药物的相互作用。本实验为葛根、厚朴与胡椒同时服用提供了药动学依据,也为以后进一步深入研究胡椒等温中食物与传统药物联合服用的科学性提供实验基础,对指导胡椒与中药的联合服用具有一定意义。胡椒对葛根、厚朴有效成分的药动学影响研究第一章文献研究弗一早义陬研氕第一节药物相互作用的研究进展一、药物相互作用的概念与现状药物相互作用的概念最早是由欧洲医药评价署颁布的药物相互作用研究指导原则中提出,指“由于合并用药、饮食因素或社会习惯等引起了药物药代动力学和/或药效学改变”。药物相互作用不仅包括药物与药物之间的发生相互作用,也包括药物与饮食、烟酒等之间的相互作用。发生药物相互作用的直接结果是使得药效在体内发生变化、甚至产生毒副作用【19】19。药物相互作用主要可分为药效学和药动学这两种相互作用前者指的是药物配伍后,引起体内药物药效学的变化,可以包括无关紧要、协同药效或拮抗有害的;后者主要由于药物在吸收、分布、代谢和排泄这4个阶段的相互影响引起,而在代谢阶段引起的相互作用最多【19】。国外一项对住院患者的调查报告120】显示,联合用药的种类越多,发生药物相互作用机会越大,由此引发的药物不良反应也会越多;另有研究发现由药物相互作用引发的不良反应,占住院患者发生药物不良反应的7%,且也是导致住院患者死亡的一个重要原因[21】。现在我国医院处方中联合用药的数量往往较多【221,因此,药物相互作用的问题显得更加严峻,指导合理用药的意义重大。回到传统的中医学上,每个方剂均注重药物之间的合理联用。中医上的“君臣佐使”说明方剂配伍基本规律,是传统中医配伍理论特色下的药物联合应用。例如,作为芳香开窍药物一冰片在许多药方中充当“药引”角色,能通过自身和协同它药透过血脑、血管等生物屏障,以富集药物在靶器宫的浓度,以增加治疗效果晗3J。甘草可在众多方剂中调和诸味中药,使得药物起到增效减毒等作用堙制。这些正是传统医学上利用药物相互作用的优势以发挥出更好的药效。确定有利的相互作用药效增强或毒副作用降低,注意避免有害的相互作用药效降低或毒副作用增强,如临床上说明能产生药物配伍禁忌,是现代临床医学上药物相互作用中需要解决的问题。二、食物一药物相互作用的例子食物一药物相互作用是美国食品药品监督管理局规定的新药上市申报资料需提供的重要内容,但随着人类饮食种类的增加、饮食结构的改变,药品说明书上对实际的饮食指导存在一定的局限性。食物一药物相互作用的研究主要针对在药动学方面的影响,较少见药效学方面的影响研究【11。食药相互作用中研究得较多的是葡萄柚汁对药物产生的药动学影响,如饮用广州中医药大学2015届硕士学位论文葡萄柚汁可以显著提高洛伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀的生物利用度至1400%[251、200%[26】和1500%[271,对普伐他丁的药动学无影响,但可显著降低非索非那定的生物利用度【281。酒精对肝药酶的影响有双向作用,大剂量的酒精对药酶有抑制作用,在与某些药物如扑热息痛、利福平合用会使毒性增加;服用少量酒对药酶起诱导作用,使药酶代谢活性增加。如服用苯巴比妥、苯妥英钠、安乃近或抗凝剂,就会使这些药物代谢加速,半衰期缩短药效下降。在与甲硝唑、某些头孢类抗生素、黄酰脲类降糖药等合用会诱发“双硫仑样”反应。另因酒精在与某些药物合用会出现协同作用,如与神经药物巴比妥、安眠药合用相加会使药物浓度过高导致昏迷,在与降糖、降压药合用会使患者出现低血糖、低血压【291。牛奶等高钙高蛋白的制品在与四环素类抗生素同服,会因奶制品中的钙离子能与其生成难溶性的赘合物,从而降低药物在胃肠度的吸收影响药效。茶叶制品中含有丰富的活性物质,其中的鞣质类成分在与多种金属离子、酶制剂、抗生素等同服后,能在胃中发生反应生成难溶性沉淀物质,从而影响药物的吸收或使毒副作用增大,故不宜在服药期间饮浓茶【29】。辣椒果汁混悬液与茶碱缓释胶囊同时灌胃兔子,考察了辣椒汁对茶碱吸收和生物利用度的作用影响,结果显示在与空白组相比,灌胃辣椒汁可显著提高茶碱的血药峰浓度、平均滞留时间及生物利用度,辣椒汁的作用很可能与其含有的活性成分辣椒素有关【30】。另有研究指出辣椒中的辣椒素能呈剂量性地显著减少辛伐他汀在大鼠体内的生物利用度【311,而对大鼠灌胃高剂量辣椒素预处理一周后,能显著提高胆碱酯酶抑制剂加兰他敏的药物清除率,从而降低其生物利用度[32】。三、药动学相互作用的机制研究药代动力学的相互作用是药物相互作用中最主要的类型,可发生在药物吸收、分布、代谢、排泄这些过程。一吸收过程的药物相互作用嘲1.胃肠道pH的影响绝大部分药物呈弱碱性或弱酸性,均在胃肠道内发生不同程度的解离,解离型不易透过生物膜难被吸收,而非解离型的吸收则相对容易。体内胃肠道PH值会直接影响药物被解离的程度,此外胃肠道PH值的改变也会对药物溶解释放速率产生干扰,从而使吸收程度发生变化。2.胃肠蠕动的因素一般来说,改变胃肠蠕动速度的药物,会影响药物到达小肠的时间,从而影响吸收的速度。另外,内容物在胃肠道停留时间也随蠕动速度的变化而有所改变,从而对药物的吸收程度产生影响。4胡椒对葛根、厚朴有效成分的药动学影响研究3.发生络合反应药物在胃肠度中与合用药物发生反应生成难溶性络合物,造成药物难以吸收降低疗效。4.药物转运载体的影响主动转运是药物转运吸收中一种重要形式,药物依靠载体的运输进出细胞膜,通过影响载体的转运会对药物产生相互作用。现代研究较多的是P一糖蛋白转运体,作为外排性转运体其能将药物从细胞内向外排出,是患者产生耐药性、药物口服吸收产生差异的一个重要原因。如在地高辛与利福平联合应用的研究中,利福平对静脉给予地高辛的生物利用度没有显著的影响,而口服地高辛则能明显引起地高辛AUC值的下降。同时发现利福平可以增加体内胃肠道中P一糖蛋白的表达,说明其两者在药动学相互作用主要发生在VI服后胃肠道吸收部位1341。当地高辛在与P-gp抑制剂奎尼丁等药物同时联用,地高辛在外排转运受到抑制降低体内药物的排泄清除率,则导致血药浓度的提高【35】。二分布过程的相互作用咖药物分布指的是吸收入血后到达体内各器官部位的过程。药物在体内的分布过程受较多因素的影响,从而导致药物的相互作用。可包括以下因素1.与血浆蛋白结合的影响一般药物在进入体内后会与血浆中的蛋白相结合,形成大分子结构的化合物,但只有药物在游离状态才具有药效,结合型的大分子化合物是没有活性。这种血浆一药物结合反应具特异性低、可逆性的特点,可以在体内发生竞争性替换。当出现各种药物联合应用时,结合力弱的药物则会被结合力强的药物置换出来,造成前者出现较多的游离活性物质。2.组织器官的血流量药物进入到血液中向各组织部位分布的速度主要由该部位的血流量所决定,药物能较快往血流较多的器官进行分布。药物通过减少肝脏血流量,从而减少联合药物在肝中的分布,导致在肝脏中的代谢减少而使血药浓度升高。3.药物载体研究表明体内的许多生物膜屏障和器官中都存在着药物的转运载体,转运载体通过影响药物的转运而改变分布。P一糖蛋白在体内许多生物屏障的毛细血管内皮细胞中都有分布,这些部位的P一糖蛋白可以有效抑制药物进入屏障保护组织中,显著地降低这些组织的血药浓度。脂溶性高的药物长春新碱素等在脑脊液中的含量受到P一糖蛋白外排影DNP6J,当与P一糖蛋白的抑制剂维拉帕米等合用时可减少P一糖蛋白的外排作用,提高在该部位的血药浓度。三代谢过程的相互作用在代谢过程的相互作用是发生药物相互作用的主要因素。绝大多数药物在体内会经过多种酶的代谢,其中广泛分布于肝脏、胃肠道脑、肾等组织的细胞色素P450酶起到重要作用【3 71。一般药物在代谢过程中都会受到多种CYP450亚型酶如CYP3A4、1A2、2C9、2D6等的参与,仅个别药物是只有一种酶参与其代谢。
展开阅读全文
收藏
下载资源

加入会员免费下载





足球比分直播