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左旋甲基多巴的合成工艺分析.pdf

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青岛科技大学硕士学位论文STUDY oN SYNTHETIC TECHNoLoGY oFL.METHYlLoDAPAABSTRACTL-methyldopa is one of the most commonly used antihypertensiVe drugs inclinical,it is mainly produced in vivo metabolites of alpha-methyl·norepinephrine,excited hub areceptors,thereby inhibiting on heart,kidney and peripheral vascularsympathetic impulse output,at the same time,also reduces peripheral vascularresistance and plasma renin activity,and thus decline in blood pressure.Lmethyldopais an important intermediate of the synthesis of carbidopa which compound oflevodopa and carbidopaSinemetis the most widespread and effective drug fortreating Parkinson’S disease.Routings are many reports on L-methyldopa,but these synthetic process routeexist some disadvantages such a.s split Disomer non-recyclable,low yield,the morethan three wastes.To solve these problems,the paper detailed analysis and summary ofthe advantages and disadvantages of the existing route,select the route of a shortreaction steps,high yield,simple operation,less waste;And the key steps of the routehas been optimized and improved to obtain a better preparation of Lmethyldopaprocess route.This thesis was based on cheap veratone as the starting material,and aqueousammonia,sodium cyanide occurs strecker reaction to obtain D,Lamino.propionitrile.Obtained Benzenepropanenitrile by chem ical resolution;to get LMethyldopa by thehydrolysis.And focued on optimizing two steps of the chemical resolution whichcontained screening and the ratio of the amount of the resolving agent and the type andamount of acid in the hydrolysis step.As follows1splitting stepsystematicscreening of commonly used resolving agents and finalize the best cheap and readilyavailable L-tartaric acid as resolving agent,when the amount of L.tartaric acid and D,L。aminopropionitrile ratio was 1l,purity and yield of Benzenepropanenitril were thehighest,the optimized split process not only can make the D.u.3,4Ⅱl左旋甲基多巴的合成工艺研究一dimethoxyphenyl一0【一amino-propionitrile tartrate salt be racemate re-obtained D.Laminopropionitrile,but also the resolving agent of tartaric acid can be recycled bythe appropriate processing,reducing the amount of tartaric acid.2HydrolysisstepThe hydrolysis process is optimized by using 48%hydrobromic acid onepothydrolysis of cyano and methoxy to get L-methyldopa.not only simplifies theoperation,greatly reducing the reaction time but also improve the yield.The optimizedroute total yield of 66.5%.compared to the existing route not only yield increased byabout l 0%.and almost no waste em issions.KEY WORDLmethyldopa Resolution Hydrolysis Process OptimizatIV青岛科技大学硕士学位论文目录第一章 绪论.1概述.I1.1手性药物的合成方法21.1.1手性药物的不对称合成21.1-2手性药物及其中间体的生物催化合成31.1.3手性药物的拆分4I.1.3.1手性药物的结晶拆分方法.41.1.3.2复合拆分和包合拆分的方法51.1.3-3动力学拆分和动态拆分方法5¨.3.4色谱拆分一61.2左旋甲基多巴的合成工艺路线..61.2.1以藜芦酮经海因中间体合成左旋甲基多巴61.2.2以藜芦酮为原料经氨基腈中间体合成左旋甲基多巴.71.2.3以异黄樟素为原料合成左旋甲基多巴71.2.4以3,4一二甲氧基苯乙腈为原料合成甲基多巴.81.2.5以丁香酚为原料合成左旋甲基多巴91.2.6采用不对称合成制备甲基多巴.1 0l-3选题目的、背景及意义.1l1.3.1选题意义ll1.3.2选题的背景国内外研究动态..1 11.3.3目前国内外所用的生产路线不足.121.3.4工艺路线的确定一121.3.5实验结果期望l 3第二章实验部分.142.1主要试剂142.2主要仪器..142.3实验方法l 5第三章S.氨基丙腈盐酸盐的合成与拆分.183.1 D,L一氨基丙腈6合成..1 83.1.1反应机理1 83.1.2 D,L-氨基丙腈6合成方法选择..1 93.2拆分方法的选择与优化.233.2.1拆分方法的选择233.2.2拆分方法的优化..263.3 D.2.氨基.2.甲基.3.3,4.二甲氧基苯基.丙腈的消旋30V左旋甲基多巴的合成工艺研究3.4本章小结一31第四章酒石酸的回收和L一氨基丙腈盐酸盐的水解324.1酒石酸的回收..324.1.1由酒石酸钠回收酒石酸324.1.2由酒石酸钙回收酒石酸..324.2 L.氨基丙腈盐酸盐的水解..334.2.1水解原理334.2.2 L一氨基丙腈盐酸盐7的水解工艺研究344.3左旋甲基多巴的检测.374.4小结.38结论..39参考文献40附录43致谢..47攻读学位期间发表的学术论文目录..48独创性声明.49关于论文使用授权的说明.49VI青岛科技大学硕士学位论文第一章绪论弟一旱珀比手性是自然界中存在的一种普遍现象,作为生命活动重要基础的物质如蛋白质、氨基酸、多糖、核酸、酶等大分子几乎都是手性的,它们在体内具有重要的生物学活性。据统计,在研发的1200种新药中,有820种是手性的,占世界新药开发的68%以上。自1992年美国FDA发布了有关手性药物的指导原则后【卜’1,手性药物的研究越来越引起人们的关注,所谓手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素,且由具有药理活性的手性化合物组成的药物。它们的药理活性是通过三点作用模式【引,与人体的酶、核酸等手性大分子受体进行严格地手性匹配,不同构型的对映体药物分子产生不同的药理活性。手性药物的两个对映体虽然物理性质和化学性质几乎完全相同,只有旋光性不同,但是,随着药学研究的深入与发展,发现了生物体系统的手性特征,手性药物的两个对映体常常具有不同的药效学、药动学或毒理行为【4。6】。例如在20世纪60年代,镇静药沙利度胺thalidomide,又名反应停[71,服用过此药的孕妇不少产生了海豚状畸形儿,成为震惊国际医药界的悲惨事件。随后的研究表明沙利度胺的两个对映体中只有R.对映体具有缓解妊娠反应作用,而s一对映体是一种强力致畸剂。鉴于此,1972年夏天,美国FDA发布了有关手性药物的指导原则,FDA规定对手性药物的每一个对映体都必须加以验证,新药审批必须给出每个对映体药物的化学、药理学、毒理学等各种数据。1992年美国FDA发布光学活性药物发展纲要,要求新药的使用说明中必须明确量化每一种对映异构体的药效作用和毒理作用,并且当两种异构体有明显的药效和毒理作用差异时,必须以光学纯的药品形式上市。随后欧共体和日本依然采取了相应的措施。此措施大大促进了手性药物拆分技术的发展,手性药物的研究与开发,成为当今世界新药发展的重点方向和热点领域ls】。我们下面介绍的左旋甲基多巴就是一治疗高血压的手性药物。左旋甲基多巴cc.Methyl.L.DOPA是一种哺乳动物脱羧酶抑制剂【91,它主要是在体内产生代谢产物0【.甲基去甲肾上腺素,激动中枢a受体,从而抑制对心、肾和周围血管的交感冲动输出,与此同时,周围血管阻力及血浆肾素活性也降低,血压因而下降。左旋甲基多巴适用于轻度、中度、重度多种类型高血压,如妊娠高血压、冠心病高血压、老年性高血压【10】等。对肾性高血压和伴有肾功能不良的左旋甲基多巴的合成工艺研究高血压尤为适用。而且当与利尿药、单胺氧化酶抑制剂及其他降压药与此药合用,可加强其降压作用。是当前普遍选用的一种降压药物,伴随着社会老龄化的日益严重,作为老年人易患的高血压发病率和患病率正迅速增加。左旋甲基多巴的地位显得越来越重要,越来越多的人开始关注与研究它。左旋甲基多巴还是合成卡比多巴重要的中间体,而卡比多巴是治其中左旋多巴和卡比多巴的复合物Sinemet,息宁是治疗震颤性麻痹病帕金森症ParkinsonDisease的最普遍最有效的药物【¨.j 31。卡比多巴联合和左旋多巴联合用药还能治疗儿童难治性弱视【14】。l 990年Gottlob等首次将单次剂量左旋多巴/卡比多巴用于弱视,发现服药后视力、对比敏感度、注视暗点均有所好转051。此外,国外还用卡比多巴能与金属离子络合来检测粮食中的金属含量【怕1。现在国外一些研究小组开始将分子印迹聚合物Molecular imprintedpolymers,MIPs应用于给药系统的应用研究117。1 81,利用沉淀聚合法合成左旋甲基多巴分子印迹聚合物微球MIPMs,这样左旋甲基多巴就可以在体内慢慢释放出来,从而达到缓释和选择性控制释放药物的目的。1.1手性药物的合成方法当前己有许多方法可以用来得到光学活性的药物化合物,主要有不对称合成;外消旋体拆分从易得的天然产物如氨基酸、酒石酸、乳酸、碳水化合物、生物碱等为手性原料的化学转化方法;以及利用酶、微生物及植物组织培养等进行的生物转化。1.1.1手性药物的不对称合成不对称合成在1 894年由E.Fischer首次提出,其后被Marckwald定义为“从对称构造的化合物产生光学化学物质的反应,使用光学活性材料作为中间体,但不包括使用任何分析过程作为手段”【1叭。近年来,不对称合成已成为有机合成中的热点课题,手性药物合成的实例也频繁地出现在一些学术论文中。用于制备手性药物的有关不对称合成反应的专利己覆盖到了不对称还原方法、不对称缩合反应、不对称烷基化反应不对称环加成反应等,同时也出现了一些在医药工业规模上的成功应用的实例。这成分说明了不对称合成的巨大潜力。不对称合成涉及的是在手性化合物手性基团的存在和作用下,或在手性的金属配位络合物包括有机催化剂的存在和作用下,在产物中形成新的手性单元。按照手性基团的影响方式和合成方法的演变和发展,可以错率的划分为四大类,青岛科技大学硕士学位论文它们是①第一代方法称为底物控制法;②第二代方法称为辅剂控制法;③第三代方法称为试剂控制法;④第四代方法称为催化剂控制法。前三种方法都要使用化学计量的纯对映体化合物,作为底物、辅剂或试剂。虽然在某些情况下,对映体纯试剂可以回收并重新利用,但仍有不足,因此催化不对称更受关注。使用手性催化剂诱导非手性底物与非手性试剂反应,直接向手性产物转化。1。1.2手性药物及其中间体的生物催化合成生物催化反应体系是迄今为止人们所知的最为高效、最具有选择性的温和催化体系,也是一个典型的环境友好的催化体系[201。一切生命活动的基础均依赖于酶所催化的各种有机化学反应。以手性医药中间体等精细化学品合成为应用主体的生物催化过程,具有催化效率高、反应条件温和、立体专一性强等显著特征。生物催化剂是生物反应过程中起催化作用的细胞核酶的总称。生物催化剂合一来自于动物、植物和微生物,但是目前来源于微生物的新梅占生物催化剂的绝大多数。一般产酶微生物筛选原则包括①能够通过发酵在相对较短的时间内高产目标酶;②微生物应该尽可能地利用价廉易得的原料生产酶;③微生物所产生的酶最好有比较高的专一性,没有或者很少产生副产物的杂酶;④所采用的微生物应该是不产生有害物质的非致病性安全微生物;⑤微生物的遗传稳定性较高,这样可以重复稳定地获得微生物酶。对生物催化剂的编码基因进行体外分子操作,可以对天然酶蛋白进行性能改造,获得具有优良特性的酶分子。生物催化剂改造分子的方法主要包括两种策略理性设计rational design与定向进化directed evolution。理性设计的主要流程包括以下几个步骤①分子建模,根据己知的目标酶~级结构序列,构建蛋白质分子图像;②理论设计突变位点,通过对酶结构与性能之间关系的理性设计,确定需突变的氨基酸残基以及突变为何种氨基酸③酶的突变与表达;④通过基因工程手段,对酶基因DNA进行定点突变,并选择合适的表达载体与宿主,对突变酶进行高效表达;⑤对突变酶的性质进行分析,指导新一轮的理性设计。理性设计实验方案中位点的选择至关重要,必须基于对酶的三维结构和酶.底物分子相互作用有深入认识,选择某些关键位点如活性中心、酶.底物作用位左旋甲基多巴的合成工艺研究点进行定点突变。定向进化是指在缺乏对酶序列.结构.功能认识背景的情况下,利用分子生物学操作手段,对酶基因独立位点进行随机突变或大片段重组等,在体外模拟自然进化机制,利用定向筛选技术以活性等指标进行功能筛选,使进化朝着人们需要的方向发展。定向进化的技术手段主要包括突变法和重组法两类,前者如易错PCR、随机引发突变、交错延伸等,后者如分子重排DNA shuffling,可以对蛋白质的全序列内任意位点引入替代氨基酸,有可能发现远离活性位点的突变带来的功能改进。但不论通过何种方法构建突变体库,都需要高通量、最贴近目标的筛选方法来实现定向进化。1.1.3手性药物的拆分拆分resolution是将外消旋体中的两个对映异构体分开,以得到光学活性产物的方法,这也是制备光学纯对映体的重要途径之一。与不对称合成方法相比,拆分方法操作简便、适应性强、重现性好,仍是目前制备光学活性化合物及手性药物最广泛和最使用的方法之一。手性化合物的拆分是给外消旋混合物制造一个不对称的环境,使两个对映异构体能够分离开来。从方法学上来讲,可以分为结晶拆分法物理拆分方法、化学拆分方法、动力学拆分方法、生物学拆分方法相当部分是生物催化的动力学拆分及色谱拆分方法。1.1.3.1手性药物的结晶拆分方法用结晶的方式进行外消旋体的分离,是手性化合物拆分的最常用也是最主要的方法。按结晶过程的不同,有直接结晶法和简介结晶法。直接结晶法师利用外消旋体具有形成聚集体的性质,直接将其从溶液中结晶析出。直接结晶法可分为自发结晶拆分法、优先结晶法、逆向结晶法、在光学性溶剂中的结晶拆分。间接结晶法是将对映异构体与光学纯的化合物形成非对映体,然后利用非对映异构体的溶解度差别,使其中一个异构体结晶析出。根据非对应体之间溶解度差异进行拆分的方法,必须有两个必备条件①所形成的非对映体盐中至少一个能够结晶;②两个非对映体盐的溶解度差别要显著。近年来有人报道了一种“组合拆分”的方法【z¨,其拆分原理是采用一组同一结构类型的手性衍生物的拆分剂家族代替单一的手性拆分剂进行外消旋化合物4青岛科技大学硕士学位论文的拆分。实验发现,当在待拆分的外消旋化合物溶液中加入一组这样的拆分剂家族后,通常可以很快的沉淀得到非对映异构体盐的结晶,拆分得到的化合物的光学纯度e.e.高达90%以上,收率几乎达到定量的程度。1.1.3.2复合拆分和包合拆分的方法当拆分的化合物结构中不存在明显的、可利用的官能团时,结晶拆分方法的应用受到一些限制,而新近发展起来的复合拆分和包含拆分正可以解决这些问题。复合拆分和包含拆分是利用氢键或范德华力等化学的相互作用而产生的性质差异,达到拆分目的的。但本质上仍属于结晶拆分方法。复合拆分适应于具有Ⅱ电子的外消旋的烯烃、芳香族化合物,以及富有孤对电子元素的有机化合物。在拆分过程中,烯烃或芳香族化合物由于存在大Ⅱ电子,能喝含兀电子的手性试剂形成电子转移复合物,或与手性有机金属络合物形成配位物,这些电子转移复合物和金属配位物具有非对映异构体的特点而易于分离。包合拆分的原理是利用拆分剂分子中存在的一些空穴,这些空穴能够允许一定形状和大小的被拆分分子包含其中,形成非对映异构体的包合物来进行分离。这些具有空穴的主体分子与被拆分的客观分子在分子一分子体系层次产生手性匹配和选择。包合物的形成主要有两种形式一种是洞穴包合物,另一种是笼状包合物。在洞穴包合物中,手性的底物部分或全部地被主体分子中的手性洞穴包合着;而在笼状包合物中,客体分子被数个主体分子包含,形成笼状或隧道形状。1.1.3.3动力学拆分和动态拆分方法动力学拆分是利用外消旋混合物中两个对映体与手性催化剂反应速度的不同,其中反应速度快的对映体转化为产物而反应速度慢的对应异构体仍存在反应体系中。动力学拆分可以通过化合或酶的方法实现。用化学的方法进行动力学拆分大致分为两类,一是利用手性试剂或底物分子存在的立体因素,产生不对称化学反应,进行拆分;另一种是在手性催化剂的催化下产生不对称反应达到动力学拆分目的。而动力学拆分的酶催化方法主要是利用酶对对映异构体的识别作用,可有效的拆分外消旋化合物。动态拆分的方法是利用手性底物的消旋化或手性中间体的动态平衡,使其中一种手性底物或手性中间体转化成另一成另一种对映异构体,可以达到最大限度拆分得到单一手性化合物的目的。动态拆分法主要有动态动力学拆分方法和动态热力学拆分方法。左旋甲基多巴的合成工艺研究1.1.3.4色谱拆分制备规模的拆分通常是用于共价非对映异构体混合物的分离,在许多情况中,甚至通过快捷和简便的快速色谱技术,用硅胶成功地拆分非对映体。随着科技的发展各种各样的技术应用到制备色谱拆分中,出现了一些更加快捷方便的新的拆分方法,如闭环循环色谱法和模拟流动床色谱法。最近,在外消旋体拆分上一个很重要的发展是模拟流动床色谱的层析方法,其拆分能力可达到成顿级水平。但由于目前技术和其它原因,这些技术尚在完善中,还仅限于比较昂贵的手性药物的拆分。1.2左旋甲基多巴的合成工艺路线左旋甲基多巴是一种典型的a氨基酸,它不仅可用作药物,而且是合成其它手性药物的原料。目前,从天然植物中直接提取甲基多巴的报道还没见到,但对于它的合成研究报道己有很多。1.2.1以藜芦酮经海因中间体合成左旋甲基多巴V毪蓠傅鼍翼代洲气HOU一℃CH3 HU噌叭删。
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